Torinóban magába szívta a szalézi lelkiséget, és megismerte a közeli cottolengói intézetet is. 1889-ben megkezdte filozófiai tanulmányait a tortonai szemináriumban. 1892-ben, még papnövendék korában nyitott egy Oratóriumot Tortonában, a következő évben pedig egy kollégiumot. 1895-ben pappá szentelték. A püspök ugyanazon az ünnepségen a kollégiumból még hat tanítványának adta át a papi ruhát.

Egész Olaszország területén még további intézeteket nyitott, és 1903-ban a tortonai püspök elismerte az Isteni Gondviselés Kis Intézetének Férfi Kongregációját, amely papokból, segítő testvérekből ás remetékből állt, azzal az apostoli szándékkal, hogy jótékonysági tevékenységek segítségével együttműködjenek annak érdekében, hogy „az Egyház népe, kicsinyei, és a szegények közelebb kerüljenek a pápához.”  

Az 1908-as szörnyű földrengés után Messinában és Reggio Calabriában nyújtott segítséget az árváknak és a lakosságnak. X. Piusz általános püspöki helyettesnek nevezte ki a messinai egyházmegyébe. Miután elhagyta Szicíliát, újra Kongregációjának kiterjesztésével foglalkozott, az első világháború alatt pedig egész Olaszországban Segítséget nyújtott. 

1915-ben megalapította a Kongregáció női ágát: a Szeretet Misszionáriusainak Kis Nővérei névvel, akikhez majd 1927-ben csatlakoznak az Örökimádó Apácák, végül pedig a Megfeszített Jézus Elmélkedő Apácái. Később létrejön a Világi Intézet is, és az Orione Világi Mozgalom. Ezek az intézetek a világ nagy részén, Latin-Amerikában, az Amerikai Egyesült Államokban, Angliában és Albániában is elterjedtek. Orione 1940. március 12-én halt meg a San Remo-i kis intézmény egyik házában. Soha nem felejtette el Don Bosco szavait: „Mi mindig barátok leszünk”. 

Csak akkor győződött meg róla, hogy az Úr akarata nem az, hogy ő is szalézi szerzetes legyen, amikor hosszan imádkozott a Szent sírjánál. Soha nem felejtette el a valdoccói példát, olyannyira, hogy többször is elismételte: „Hajlandó lennék égő szénen is átgyalogolni, ha még egyszer láthatnám Don Boscót, hogy köszönetet mondhassak neki.”

Orione Szent Alajos munkásságával és az isteni Gondviselésbe vetett törhetetlen bizalmával méltó követője volt két gigászi elődjének, Cottolengo Szent Józsefnek és Bosco Szent Jánosnak. Cottolengo minden anyagi tőke nélkül a betegek ezreit látta el, Don Bosco ugyanily módon az ifjúságot emelte ki az erkölcsi romlás fertőjéből, Don Orione pedig a szegényeket, elhagyottakat és az emberiség kizártjait, a leprásokat gondozta tízezerszámra - az Isteni Gondviselés kamrájából. Követőjük volt a módszerben, de követőjük volt az életszentségben is.

Két szent pap kapcsolata

Don Orionet szoros kapcsolatok fűzték Don Boscóhoz, aki életszentségének hite és példái nemes ösztönzéseket adtak a szeretet jövő apostolának és hősies elhatározásokat gyújtottak lelkében. Amikor Don Boscót az utolsó betegség ágynak döntötte, az ifjú Orione Alajos egyike volt annak a tizenkét növendéknek, akik életüket ajánlották fel az Úrnak, hogy Don Bosco életét meghosszabbítsák. Ezt a könyörgést írták egy darab papírra:

„Ó, Jézus, ki az Oltáriszentségben rejtőzöl, Mária, a keresztények Segítsége! Pártfogónk, Szalézi Szent Ferenc! Az alulírottak saját életüket ajánlják fel cserébe jóságos Atyjuknak és Elöljárójuknak, Don Boscónak életben maradásáért. Esedezve kérünk, fogadjátok el áldozatunkat és hallgassatok meg minket!”

A papírlapot a Segítő Szűz-bazilikának Szent Anna oltárára tették és don Berto erre a szándékra misézett.  Ministránsa Orione Alajos volt.

Az Úr nem fogadta el a hősies áldozatot, mivel egy másik apostolt akart adni az Egyháznak, a szegényeknek pedig egy második atyát.

A kiválasztott ifjú azonban mindjárt Don Bosco halála után kiváltságos kegyelemben részesült: mialatt Bosco Szent János teteme a Szalézi Szent Ferenc templomban fel volt ravatalozva, 1888. február 1-én Alajost és néhány társát bízták meg azzal, hogy a tömeg által nyújtott tárgyakat Don Bosco testéhez érintsék, majd nekik visszaadják. Egyszer csak, mintegy belső sugallattól ösztökélve, az ebédlőbe futott, mely a templomtól néhány lépésre volt, felkapott egy nagy éles kést és elkezdett vele feldarabolni egy darab kenyeret, avval a szándékkal, hogy megérinti velük a szent testét, részben azért, hogy eltegye más alkalomra, részben pedig, hagy a népnek szétossza. A meggondolatlan sietségnek végzetes következménye lett: alig tette meg az első vágást, az éles kés belehasított jobb kezének mutatóujjába (balkezes volt) és majdnem teljesen levágta azt. A fájdalom mellé rémült gondolat rohanta meg: e nélkül az ujj nélkül nem lehet többé pap, szívének leghőbb vágya nem teljesülhet.

Mit tegyen? Zsebkendőjét ujja köré csavarta, ahogy csak tudta összeszorította a levágott ujjat és másik kezével feltartva a véres kezét menekült vissza Don Boscóhoz. Ott élő hittel közelítette vérző ujját Don Bosco kezéhez és hozzáérintette. E pillanatban a seb egy szempillantás alatt begyógyult.

Midőn az esetet elbeszélte, don Orione hozzátette azt is, hogy ma is élénken látja vérének cseppjét az elhunyt fehér kezén piroslani. A sebhelyet egész élete végéig büszkén mutatta, ez azonban sohasem akadályozta őt ténykedéseiben.

Don Bosco ily módon mentette meg a szegények apostolának jobbját, amely arra volt hivatva, hogy áldólag terjeszkedjen ki a szegények és szerencsétlenek ezrei felé.

Orione Alajost II. János Pál pápa avatta szentté 2004. május 16-án .